除菌滤芯的选择及在制药行业中的应用

在制药行业中，由于药品最终要进入人体，所以无菌生产工艺至关重要。传统无菌常采用121℃/15min的条件来灭菌，但当药品成分热不稳定时，或在非最终灭菌的无菌药品生产中，则需要以过滤的方式实现无菌效果，即我们常说的除菌过滤。

　　对于无菌工艺方式的具体选择，EMA于2019年发布了灭菌工艺指导原则，原则中列出了溶剂型产品灭菌方法决策树，如下参考：

　　从上面决策树中可以看出，当药品可以耐受高温时，则选择使用>121℃ & >15min的灭菌方式，如果药品无法耐受这么高的温度，则需要降低温度，但蒸汽灭菌的F0值需要>8，并确保无菌保障水平在10-6以下。如果F0>8，SAL<10-6的条件也无法满足，则要进行除菌过滤。我们知道在生物医药行业，药品都是不耐受高温的，所以除菌过滤的应用十分广泛。

除菌过滤的定义

　　除菌是一个功能定义，除菌过滤是采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品要求的过程。除菌过滤器是指以≥107cfu/cm2过滤面积的缺陷型假单胞杆菌(Brevundimonas diminuta，ATCC19146)进行挑战时，下游滤出液无菌的过滤器，描述为0.2或0.22μm。工艺中常用0.2或0.22μm(更小孔径或相同过滤效力)的过滤器来进行除菌。

　　在除菌过滤器的概念中，我们需要明确的是过滤器孔径的定义来自于过滤器对微生物的截留能力，而非过滤器孔径本身。

《除菌过滤技术与应用指南》

　　2018年10月1日，国家药品监督管理局开始实施了《除菌过滤技术及应用指南》，作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的指导性文件。指南的目的是指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量的稳定，它明确了除菌过滤的定义、除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。

　　除菌过滤工艺中，过滤器的选择需要综合考虑多方面因素，如何实现符合法规监管要求进行高效生产，如何在确保工艺经济性前提下满足产品安全性、可放大性是行业关注的焦点。

除菌过滤验证

　　无法像水质过滤那般可以肉眼直观到从浑浊到澄清的变化，除菌过滤该如何检验其过滤效果呢？

　　为了证明所使用的过滤器能达到工艺既定的使用要求，就需要对过滤器进行验证。依据《除菌过滤技术及应用指南》(2018版)中5.1除菌过滤验证概述，除菌过滤器验证内容包括两部分，即：性能确认(由过滤器厂商完成)和过滤工艺验证(由过滤器用户或委托试验检测机构完成)。

　　验证中涉及多个项目：

　　| 确定产品对过滤器的影响

　　• 化学兼容性试验

　　• 完整性测试

　　| 确定过滤器对产品的影响

　　• 可提取物和浸出物试验

　　• 吸附试验

　　| 既定工艺参数下过滤器的细菌截留